Cientistas descobriram uma série de pistas sobre como mutações genéticas levam a formas graves de autismo, abrindo caminho para testar medicamentos que poderiam tratar a condição, segundo um estudo publicado nesta quinta-feira (27).
Os pesquisadores mapearam como as mutações alteram a maneira como as proteínas interagem nas células, modificando o desenvolvimento do cérebro.
‘Isso equivale a mapear territórios desconhecidos, o que é realmente necessário para fazer a biologia avançar’, disse Dan Geschwind, neurogeneticista da UCLA que não participou do estudo.
Pesquisadores estudam o autismo há mais de 80 anos, mas foi apenas recentemente que conseguiram explorar sua biologia molecular. Um dos motivos para o progresso lento é que o autismo não é uma condição única, mas um amplo espectro de condições.
Pessoas com autismo podem apresentar dificuldades com a linguagem e na formação de vínculos sociais, além de exibir comportamentos restritos ou repetitivos. Embora muitas crianças com diagnóstico de autismo possam crescer e levar uma vida adulta independente, outras podem não desenvolver a fala, apresentar deficiência intelectual e necessitar de cuidados em tempo integral.
No entanto, em cerca de 30% das pessoas com autismo —aquelas com as deficiências mais severas—, cientistas identificaram mutações em um único gene que provavelmente estão associadas ao transtorno.
Quando esses genes foram descobertos, há 20 anos, os cientistas esperavam ansiosamente encontrar tratamentos precisos para formas graves de autismo. Mas os esforços não resultaram em nenhum tratamento eficaz direcionado a um gene específico.
Matthew State, psiquiatra da Universidade da Califórnia em San Francisco e um dos autores do novo estudo, afirmou ter ficado claro que os cientistas precisavam compreender muito mais profundamente o que as mutações fazem no cérebro antes de pensar em criar medicamentos para tratar o autismo.
Vários pesquisadores da área do autismo estão agora tentando preencher essa lacuna. Geschwind e seus colegas, por exemplo, estão analisando como os genes são ativados e desativados em neurônios que apresentam mutações ligadas ao autismo. Outros, incluindo State, têm investigado a função das proteínas codificadas por esses genes.
Quando um gene produz uma proteína dentro de uma célula, essa proteína quase nunca atua sozinha. Para entender a função de uma proteína, é preciso conhecer as outras proteínas com as quais ela interage. No novo estudo, State e seus colegas selecionaram 100 proteínas fortemente associadas a formas graves de autismo e buscaram identificar suas parceiras moleculares.
Os pesquisadores injetaram cada proteína em um lote de células e permitiram que elas se unissem a outras proteínas. Em seguida, isolaram as proteínas associadas ao autismo —junto de qualquer proteína parceira que estivesse ligada a elas.
Essa busca revelou mais de mil proteínas que são parceiras das 100 proteínas ligadas ao autismo.
Muitas dessas interações nunca haviam sido documentadas. ‘Há uma enorme quantidade de material aqui para futuras investigações’, disse Jonathan Sebat, geneticista da Universidade da Califórniaem San Diego, que não participou do estudo.
Experimentos adicionais revelaram que mutações ligadas ao autismo alteram a forma como essas proteínas se unem. Em alguns casos, a mutação tornava um par de proteínas ‘pegajoso’, fazendo com que elas se mantivessem unidas com mais força. Em outros casos, a mutação as tornava ‘escorregadias’, fazendo com que as proteínas tendessem a se separar.
Os cientistas suspeitam que essas alterações afetam a maneira como os neurônios se desenvolvem no cérebro. ‘Acredito que esses sejam fatores determinantes da doença’, disse Nevan Krogan, biólogo molecular da Universidade da Califórnia em San Francisco e um dos autores do novo estudo.
Os pesquisadores então selecionaram algumas mutações para estudar em detalhes, a fim de verificar se essa hipótese era verdadeira. Em um experimento, concentraram-se em um par de genes chamados FOXP1 e FOXP4, que se tornam ativos durante o desenvolvimento do cérebro. Normalmente, as duas proteínas se unem e depois se ligam a certos genes, ativando-os para que a célula possa se dividir e produzir novas células cerebrais.
Uma mutação ligada ao autismo altera a forma da proteína FOXP1. Krogan e seus colegas descobriram que a mutação remove a ‘cola molecular’ que mantém a FOXP1 e a FOXP4 unidas.
Por si só, a FOXP1 continua ativando os genes corretos para o desenvolvimento normal do cérebro. No entanto, a FOXP4, agora liberada, ‘age de forma descontrolada’, disse Krogan.
A proteína FOXP4 descontrolada liga-se a outros genes que deveriam permanecer inativos e os ativa. O resultado é devastador: a célula não consegue mais se dividir adequadamente. Krogan e seus colegas argumentam que essa alteração na forma como as células cerebrais se dividem pode ser o mecanismo pelo qual algumas mutações contribuem para o surgimento do autismo.
Essa visão detalhada de como as mutações associadas ao autismo funcionam oferece aos cientistas novas ideias sobre como reverter seus efeitos. Um medicamento poderia, por exemplo, atuar como uma ‘cola molecular’ para unir novamente as proteínas FOXP1 e FOXP4. Outra estratégia seria impedir que as proteínas FOXP4 se ligassem ao DNA, evitando, assim, que causassem danos.
Caso os cientistas descubram um medicamento capaz de reverter a mutação da FOXP1, é possível que ele seja eficaz apenas para pessoas que apresentem essa mutação específica. Se isso se confirmar, a busca por tratamentos para formas graves de autismo poderá se tornar um processo árduo, exigindo que os cientistas identifiquem um medicamento diferente para cada alteração molecular.
Ensaios clínicos semelhantes estão em andamento para identificar possíveis tratamentos genéticos voltados para mutações específicas.
State argumentou, no entanto, que essa busca talvez não seja tão difícil. Ele e seus colegas descobriram que muitas das 100 proteínas ligadas ao autismo compartilhavam parceiros de interação, o que sugere que elas integram as mesmas redes biológicas.
‘Não estamos selecionando elementos aleatórios’, afirmou State. ‘Elas são biologicamente coerentes.’
fonte batanews
