No mês passado, o ex-senador por Nebraska Ben Sasse anunciou que seu câncer de pâncreas em estágio 4 havia desenvolvido resistência a um tratamento de última geração. Os especialistas em câncer não ficaram surpresos: quase todos os pacientes com câncer de pâncreas que tomam esse medicamento, chamado daraxonrasib, acabam desenvolvendo resistência, afirma Andrew Aguirre, especialista em câncer de pâncreas do Instituto do Câncer Dana-Farber, em Boston.
O medicamento, aprovado em agosto, entusiasmou pacientes e médicos ao dobrar a sobrevida mediana de pessoas com câncer de pâncreas avançado. Ainda assim, como outros medicamentos de terapia-alvo contra o câncer, não é uma cura: mesmo nos pacientes para os quais o tratamento é eficaz, ele pode parar de funcionar de repente após cerca de sete meses.
Agora, porém, pesquisadores estão descobrindo como a resistência se forma, na esperança de prolongar ainda mais a vida dos pacientes. Eles se concentram nas grandes questões: por que o câncer de pâncreas deixaria de responder ao daraxonrasib? E como essa resistência estaria se desenvolvendo? Afinal, o medicamento sufoca uma proteína de que as células cancerosas precisam para sobreviver. Então, como elas conseguem escapar de sua ação e crescer?
Algumas foram encontradas em um estudo preliminar apresentado em 25 de setembro, na Conferência sobre Câncer de Pâncreas da Associação Americana para Pesquisa do Câncer, em San Diego, por Aguirre, um dos pesquisadores principais do estudo.
O trabalho envolveu um esforço incomum de três organizações: a Break Through Cancer, entidade sem fins lucrativos que reúne pesquisadores para enfrentar problemas complexos no tratamento do câncer; a Fundação Lustgarten, que apoia pesquisas sobre o câncer de pâncreas; e a Revolution Medicines, fabricante do daraxonrasib.
Embora o desenvolvimento de resistência seja comum a todos os tipos de tratamento contra o câncer — razão pela qual os pacientes podem precisar experimentar uma terapia após a outra —, cada tipo de resistência se manifesta de maneira diferente.
Para descobrir como essa resistência específica estava surgindo, pesquisadores de importantes centros médicos recrutaram 66 pacientes com câncer de pâncreas avançado que já participavam de um estudo inicial do medicamento. Em seguida, eles foram convidados a permitir a realização de biópsias de seus tumores, a fim de contribuir para o avanço da ciência.
Para cada participante, foi feita uma biópsia antes do início do tratamento, outra cerca de duas semanas depois e uma terceira quando o medicamento deixou de funcionar.
A primeira coisa que os pesquisadores observaram foi que o daraxonrasib matava as células cancerosas com tanta rapidez que, duas semanas após o início do tratamento, seu número havia caído pela metade.
Mas, segundo Aguirre, a chave estava nas células restantes: ‘O que há de diferente nas células tumorais que ainda estão lá?’.
Em muitos casos, as células cancerosas restantes realmente pareciam diferentes. Antes do tratamento, elas tinham aparência agressiva — eram malformadas e extremamente anormais. Duas semanas depois, as células sobreviventes ainda eram cancerosas, mas muitas vezes se pareciam mais com células que respondem à quimioterapia, afirma Mark Goldsmith, presidente do conselho e CEO da Revolution Medicines.
Isso, segundo ele, indicava que o daraxonrasib poderia funcionar melhor se os pacientes o tomassem junto com a quimioterapia —uma descoberta importante.
Também há indícios do que está acontecendo em um estudo recente de sangue que envolveu 44 pacientes com câncer de pâncreas avançado. Os pesquisadores analisaram o sangue deles antes do tratamento com daraxonrasib e depois que os tumores se tornaram resistentes ao medicamento.
O sangue pode conter fragmentos de DNA liberados pelas células cancerosas. Esses fragmentos de DNA não fornecem informações tão precisas quanto uma biópsia, mas foram esclarecedores. Eles revelaram que mais da metade dos tumores escapava do daraxonrasib inundando suas células com quantidades abundantes da proteína KRAS —justamente aquela que o daraxonrasib bloqueia.
Goldsmith acrescentou que os pesquisadores agora observam o mesmo efeito em biópsias de pacientes que tiveram recaída.
Isso, segundo ele, indica que a KRAS é tão importante para essas células cancerosas que elas encontram maneiras de obtê-la mesmo na presença do daraxonrasib. E, acrescentou, isso levanta a questão de saber se os pacientes deveriam receber dois ou mais inibidores de KRAS atuando em conjunto. Atualmente, há mais de 90 inibidores de KRAS em ensaios clínicos.
Ainda é um mistério por que outro grupo de pacientes desenvolve resistência. ‘Pode haver alterações não genéticas, por exemplo, nas células cancerosas ou nas células ao redor do tumor, que permitam que ele volte a crescer’, diz Aguirre.
Tyler Jacks, presidente da Break Through Cancer e diretor fundador do Instituto Koch de Pesquisa Integrativa do Câncer, do Instituto de Tecnologia de Massachusetts, afirma que a investigação recebeu uma nova rodada de financiamento, desta vez para analisar como os tumores respondem ao daraxonrasib em combinação com outras terapias.
‘Todos acreditamos que o daraxonrasib e outros inibidores de KRAS são primeiros passos importantes’, diz Jacks. Quanto ao futuro, afirma estar confiante de que o trabalho — fazer ciência diretamente com os pacientes, como ele define — levará, ‘um dia, à cura’.
